Кагрилинтид е синтетичен пептид, който имитира действието на амилин, хормон, секретиран от панкреаса, който регулира нивата на кръвната захар и апетита.Състои се от 38 аминокиселини и съдържа дисулфидна връзка.Кагрилинтид се свързва както с амилиновите рецептори (AMYR), така и с калцитониновите рецептори (CTR), които са свързани с G протеин рецептори, експресирани в различни тъкани, като мозъка, панкреаса и костите.Чрез активирането на тези рецептори кагрилинтид може да намали приема на храна, да понижи нивата на кръвната захар и да увеличи разхода на енергия.Кагрилинтид е изследван като потенциално средство за лечение на затлъстяване, метаболитно разстройство, характеризиращо се с излишни телесни мазнини и повишен риск от диабет, сърдечно-съдови заболявания и рак.Кагрилинтид показа обещаващи резултати при проучвания върху животни и клинични изпитвания, демонстрирайки значителна загуба на тегло и подобрен гликемичен контрол при пациенти със затлъстяване със или без диабет тип 2.
Фигура 1. Хомологичен модел на кагрилинтид (23), свързан с AMY3R.(A) N-терминалната част на 23 (синьо) се формира от амфипатична а-спирала, дълбоко заровена в ТМ домейна на AMY3R, докато С-терминалната част се предвижда да приеме разширена конформация, която свързва извънклетъчната част на рецептор.(29, 30) Мастната киселина, прикрепена към N-края на 23, пролиновите остатъци (които минимизират фибрилацията) и С-терминалният амид (основен за рецепторното свързване) са подчертани в изображения на пръчки.AMY3R се образува от CTR (сив), свързан с RAMP3 (протеин 3, модифициращ активността на рецептора; оранжев).Структурният модел е създаден с помощта на следните шаблонни структури: сложна структура на CGRP (рецептор, подобен на калцитонинов рецептор; pdb код 6E3Y) и апо кристална структура на 23 гръбнак (pdb код 7BG0).(B) Увеличете мащаба на 23, подчертавайки N-терминалната дисулфидна връзка, вътрешен солев мост между остатък 14 и 17, „мотив на левцинова ципа“ и вътрешна водородна връзка между остатъци 4 и 11. (адаптирано от Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Развитие на Cagrilintide, a Long - Действащ аналог на амилин. J Med Chem. 2021, 12 август;64(15):11183-11194.)
Някои от биологичните приложения на кагрилинтид са:
Кагрилинтид може да модулира активността на невроните в хипоталамуса, мозъчната област, която контролира апетита и енергийния баланс (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Кагрилинтид може да инхибира активирането на орексигенни неврони, които стимулират глада, и да активира анорексигенните неврони, които потискат глада.Например, кагрилинтид може да намали експресията на невропептид Y (NPY) и агути-свързан пептид (AgRP), два мощни орексигенни пептида, и да увеличи експресията на проопиомеланокортин (POMC) и кокаин- и амфетамин-регулиран транскрипт (CART), два анорексигенни пептиди, в аркуатното ядро на хипоталамуса (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид може също така да засили засищащия ефект на лептина, хормон, който сигнализира енергийния статус на тялото.Лептинът се секретира от мастната тъкан и се свързва с лептиновите рецептори на невроните на хипоталамуса, като инхибира орексигенните неврони и активира анорексигенните неврони.Кагрилинтид може да повиши чувствителността на лептиновите рецептори и да потенцира лептин-индуцираното активиране на сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 3 (STAT3), транскрипционен фактор, който медиира ефектите на лептин върху генната експресия (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Тези ефекти могат да намалят приема на храна и да увеличат разхода на енергия, което води до загуба на тегло.
Фигура 2. Прием на храна при плъхове след подкожно приложение на Cagrilintide 23. (адаптирано от Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Разработване на кагрилинтид, дългодействащ аналог на амилин. J Med Chem. 2021, 12 август;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтид може да регулира секрецията на инсулин и глюкагон, два хормона, които контролират нивата на кръвната захар.Кагрилинтид може да инхибира секрецията на глюкагон от алфа клетките в панкреаса, което предотвратява прекомерното производство на глюкоза от черния дроб.Глюкагонът е хормон, който стимулира разграждането на гликогена и синтеза на глюкоза в черния дроб, повишавайки нивата на кръвната захар.Кагрилинтид може да потисне секрецията на глюкагон чрез свързване с амилиновите рецептори и калцитониновите рецептори на алфа клетките, които са свързани с инхибиторни G протеини, които намаляват нивата на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) и притока на калций.Кагрилинтид може също така да потенцира секрецията на инсулин от бета клетките в панкреаса, което подобрява усвояването на глюкоза от мускулите и мастната тъкан.Инсулинът е хормон, който насърчава съхранението на глюкоза като гликоген в черния дроб и мускулите и превръщането на глюкозата в мастни киселини в мастната тъкан, понижавайки нивата на кръвната захар.Кагрилинтид може да подобри секрецията на инсулин чрез свързване с амилиновите рецептори и калцитониновите рецептори на бета клетките, които са свързани със стимулиращи G протеини, които повишават нивата на cAMP и притока на калций.Тези ефекти могат да понижат нивата на кръвната захар и да подобрят инсулиновата чувствителност, което може да предотврати или лекува диабет тип 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтид може също така да повлияе функцията на остеобластите и остеокластите, два вида клетки, които участват в образуването и резорбцията на костите.Остеобластите са отговорни за производството на нова костна матрица, докато остеокластите са отговорни за разграждането на старата костна матрица.Балансът между остеобластите и остеокластите определя костната маса и здравина.Кагрилинтид може да стимулира диференциацията и активността на остеобластите, което увеличава образуването на кост.Кагрилинтид може да се свърже с амилиновите рецептори и калцитониновите рецептори на остеобластите, които активират вътреклетъчните сигнални пътища, които насърчават остеобластната пролиферация, оцеляване и матричен синтез (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид може също да увеличи експресията на остеокалцин, маркер за съзряване и функция на остеобластите (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид може също да инхибира диференциацията и активността на остеокластите, което намалява костната резорбция.Кагрилинтид може да се свърже с амилиновите рецептори и калцитониновите рецептори на прекурсорите на остеокластите, което инхибира тяхното сливане в зрели остеокласти (Cornish et al., 2015).Кагрилинтид може също така да намали експресията на устойчива на тартарат кисела фосфатаза (TRAP), маркер за остеокластна активност и костна резорбция (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Тези ефекти могат да подобрят минералната плътност на костите и да предотвратят или лекуват остеопороза, състояние, характеризиращо се с ниска костна маса и повишен риск от фрактури (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
